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  “做学问,就像十月怀胎一样,是要时间的。”

  “可我孩子都生了俩了,我家那口子参与的那篇大文章还没做完啊。”

  这番对话,发生在复旦大学类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰,和院里青年副研究员罗强的妻子之间。

  这篇酝酿五年多的论文终于面世——冯教授领衔的课题组以《与精神分裂症风险关联的非同义突变位点与大脑壳核体积相关:一项全脑体素—全基因组关联分析》为题,发表于顶级期刊《美国医学会杂志·精神病学卷》。第一作者,罗强。他和伙伴们一起,找到了与青春期大脑壳核体积最为相关的基因位点,而这同时也是精神分裂症的风险位点。

  排除大脑研究中的“噪音”

  当前,精神疾病防治是全球医学界面临的共同难题。它为医疗体系和社会管理带来相当大的负担,在发病机制上的研究进展缓慢。此前,有课题组积累了全世界范围内2万多例脑影像和基因数据,也未找到任何与大脑结构关联的精神疾病风险基因位点。

  “研究难点主要在于大脑在不同年龄受不同遗传信息影响,此前的研究未严格控制这一混杂因素,导致重要的遗传信号淹没。”研究团队主要成员罗强说。

  已有的线索表明,精神分裂症与大脑结构有较高关联度,这一器质性变化引发的疾病是否和青春期大脑发育有关呢?沿着这个思路,课题组试图上溯变化在基因层面的遗传控制机制。然而,一个大脑研究中的特殊性成为阻碍——大脑不是一成不变的,随着年龄增大,外层神经元不断萎缩,若遵循传统方法将所有积累的大脑数据放在一起分析,很可能因为无效数据过多而形成噪音,反而淹没了有意义的信号。

  课题组围绕这一研究关键点,经过三年集中攻关,选取了14岁健康青少年脑结构影像数据,同时突破传统的解剖学脑区划分限制,在全脑全基因组范围内开展无偏的探索性研究,首次找到了青少年大脑结构与基因位点之间最为显著的关联关系。“我们克服了很多困难,终于找到了一个非常强的遗传控制信号。”当时,罗强高兴极了,但冯建峰并不满足:“冯老师非常严谨,要求我们找更多独立数据来做验证。”于是,他们联络了国际上的一些科研小组,从法国、美国、加拿大、英国找到了4个独立数据集,用近一万人的数据验证了这个发现,论文全部的署名作者共有33名。

  最终,课题组发现并确定了一条基因—大脑—精神分裂症的新通路:锌转运体SLC39A8基因rs13107325位点单核苷酸多态性的风险等位基因,干扰青春期大脑壳核的正常发育,进而增加成年后患精神分裂症的风险。

  探索大脑研究“新算法”

  在这重要发现背后,还有一个不为人知的创新:算法。

  传统的影像遗传学研究,路径是对脑结构和基因组之间进行关联分析。然而这一研究模式中,很多基于很早的解剖学结果,将大脑划分为90个脑区。对于复杂的大脑来说,这样划分显然太粗了,很可能造成不相关的基因控制结论,同时也会有很多有意义的信号被淹没。

  研究组成员决定将研究单位从“脑区”缩小到“体素”。后者是目前核磁共振可以检测到的最小的信号单位。整个大脑包涵40多万体素。“全脑体素—全基因组关联分析方法”,类似将研究对象从小照片变成了像素格子,大大提升了研究精确性。

  然而新问题又来了。精度增高带来计算量激增,达到此前的4万倍,这对计算能力提出了很大的挑战。若用已有算法,即使使用复旦校级平台的高性能计算机,也要算3、4个月时间。团队通过算法改进,将计算效率提高了上万倍,仅用院内计算机设备,在不到100个小时内完成了1600万次关联分析。

  “我觉得,这项研究的另一个很大的收获,是基于对来自全球范围的多中心影像遗传学数据进行计算分析,这些全维度标准化大数据的获取,得益于多年来我们在全世界范围内深入开展的国际合作研究。”冯建峰指出,有了表现优异的算法,优质数据如虎添翼。2015年开始,复旦大学类脑智能科学与技术研究院与英国Biobank、美国HCP、ADNI、ABCD等世界上最大规模脑数据研究机构开展合作,致力于整合构建世界上最大的多模态多尺度脑科学数据库。在此基础上,以计算神经科学为桥梁,利用与发展模式识别、深度算法等类脑智能方法,开展大脑机制、脑疾病致病机理解析等相关领域的研究。

  在新发现的欣喜之外,冯建峰和他的同事们也在思考并酝酿,建立国内第一个高质量的脑数据研究资料库。

  (来源:解放日报)

关键词:基因,大脑,精神分裂

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